糖尿病是我們?nèi)吮M皆知的內(nèi)分泌疾病，在世界范圍，糖尿病的患病率和發(fā)病率都急劇攀升，威脅人類的身體健康。但具體病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是遺傳和環(huán)境因素的共同參與，由于免疫介導(dǎo)的胰島B細(xì)胞的選擇性破壞所致。因此，使胰腺β細(xì)胞對(duì)胰島素敏感的療法可以保護(hù)糖尿病患者免于β細(xì)胞衰竭。

2021年1月27日，德國亥姆霍茲慕尼黑中心Heiko Lickert團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上在線發(fā)表了篇為“Inceptor counteracts insulin signalling in β-cells to control glycaemia”的文章，文章揭示在β細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種新型胰島素信號(hào)通路的抑制因子，可控制血糖。

 

DOI: 10.1038/s41586-021-03225-8

在本篇文章中，研究人員在鑒定新的胰腺調(diào)節(jié)因子的過程中，發(fā)現(xiàn)5330417C22Rik mRNA在胚胎期胰腺中強(qiáng)表達(dá)。其相關(guān)基因叫做雌激素誘導(dǎo)基因(EIG121，也稱為ELAPOR1或KIAA1324)，在小鼠中其基因位于3號(hào)染色體上，有22個(gè)外顯子，通過3個(gè)選擇性剪接變異體轉(zhuǎn)錄，翻譯成一個(gè)單程I型跨膜蛋白。

與β細(xì)胞中胰島素受體（INSR）的富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（CRD）和胰島素樣生長因子1（IGF1）受體（IGF1R）相比，KIAA1324的生物信息學(xué)分析揭示出該生長因子受體結(jié)構(gòu)域4的CRD中的半胱氨酸殘基具有保守性。此外，KIAA1324的甘露糖6-磷酸受體(M6PR)結(jié)構(gòu)域與陽離子依賴性M6PR (CD-M6PR)和陽離子非依賴性M6PR (CI-M6PR)相似。因此由于KIAA1324與INSR、IGF1R和IGF2R在胞外結(jié)構(gòu)域和KIAA1324抑制功能方面的相似性，研究人員將KIAA1324重新命名為胰島素抑制受體（由基因Iir編碼）。

 

受體在所有胰腺譜系中的表達(dá)

隨后，作者進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，證實(shí)受體調(diào)節(jié)β細(xì)胞的質(zhì)量和血糖控制情況，發(fā)現(xiàn)缺乏受體（Iir-/-）的基因敲除小鼠表現(xiàn)出高胰島素血癥和低血糖癥的跡象，并在出生后數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡。這說明Iir敲除導(dǎo)致胰腺發(fā)育過程中β細(xì)胞增殖和質(zhì)量增加，并影響出生后的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。之后對(duì)Iir-/-小鼠的胚胎和產(chǎn)后胰腺進(jìn)行分子和細(xì)胞分析表明，Iir-/-胰腺組織中INSR-IGF1R的激活增加，導(dǎo)致β細(xì)胞的增殖和質(zhì)量增加。同樣，成年小鼠和離體胰島中可誘導(dǎo)的β細(xì)胞特異性Iir-/-敲除導(dǎo)致INSR–IGF1R的激活增加和β細(xì)胞增殖的增加，從而提高了體內(nèi)的葡萄糖耐受量。

 

研究團(tuán)隊(duì)也對(duì)其產(chǎn)生的作用進(jìn)行了機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)受體使網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用成為可能。從機(jī)理上講，受體與INSR–IGF1R相互作用以促進(jìn)網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，使受體脫敏。而使用針對(duì)受體胞外域的單克隆抗體阻斷這種物理相互作用時(shí)會(huì)導(dǎo)致受體和INSR保留在質(zhì)膜上，從而維持β細(xì)胞中INSR–IGF1R的活化。

受體與INSR和IGF1R物理相互作用，以增強(qiáng)受體內(nèi)化和脫敏

總之，這些研究結(jié)果表明，受體可以保護(hù)胰島素生產(chǎn)性β細(xì)胞免受組成途徑的激活，并將受體鑒定為INSR–IGF1R敏感化和糖尿病治療的潛在分子靶標(biāo)。

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來源：生物探索

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